Disfunción mitocondrial en COVID-19 y oxigenación hiperbárica

21 de octubre de 2020 - 3m 47s

Debido a la alta tasa de infección y mortalidad que caracteriza a COVID-19 en adultos mayores y con factores de riesgo, se ha estudiado el mecanismo por el que afecta en mayor proporción a la población de la tercera edad. Se ha observado que existe relación entre la disfunción mitocondrial y la sepsis que genera.

COVID-19 se asocia a inflamación aguda, hipoxia, acidosis, hipercoagulabilidad y metabolismo glucolítico, lo que implica aumento de concentraciones de ácido láctico y disminución de pH intracelular [1]. Además, cuando se altera el metabolismo, se produce exceso de especies reactivas de oxígeno (EROS). [2]

Mediante un modelo computacional, Kevin E. Wu y su equipo de la Universidad de Standford proponen que el virus se aloja en las mitocondrias y nucléolo. Ellos predicen que esta localización se debe a la necesidad de formación de vesículas de doble membrana, que el virus utiliza para poder replicarse y evadir al sistema inmune. Por esta razón, una vez dentro de la célula, “secuestraría” mitocondrias y utilizaría su maquinaria para replicarse y subsistir. Al hacerlo, se dañaría la estructura de estas organelas y consecuentemente se liberaría ADN mitocondrial al citoplasma celular, lo que actuaría como disparador de la respuesta inmune.

El mecanismo de activación viral es similar al que se genera por moléculas endógenas marcadoras de daño (DAMPs). Al activar receptores tipo Toll, se gatilla una respuesta inmunitaria que implica la activación de neutrófilos, macrófagos, células dendríticas, y linfocitos NK. Además, incluye la transcripción y expresión de genes como prostaglandinas, citoquinas proinflamatorias, quimioquinas e interleuquinas, que activan el sistema del complemento y así, la cascada proinflamatoria.[3]

Si el SARS-CoV-2 ataca y manipula a las mitocondrias a fin de mantener su ciclo de vida, se podría explicar por qué los pacientes con mayor proporción de tejido senescente y células inmunes subóptimas son especialmente susceptibles e incapaces de seguir el ritmo hipermetabólico repentino generado por el virus, que se asocia con la sepsis. La evidencia sobre modelos animales sugiere que el tratamiento con Terapia de Oxígeno Hiperbárico (TOHB) en instancias tempranas genera una mejora crítica de esta condición, gracias a la reducción de la respuesta inflamatoria desencadenada por el virus.

La Terapia de Oxigenación Hiperbárica es capaz de elevar los niveles de oxígeno arterial y, a diferencia de los respiradores, elevar la concentración de oxígeno que accede a los tejidos. Este incremento provee a las células señales de estimulación para la expresión de factores de transcripción como Nrf2, que estimula la producción de células inmunes, o HSF1 (Heat shock factor 1), que estimula la expresión de proteínas antiinflamatorias. [4]

La hiperoxia generada preserva el metabolismo celular y la función normal de los órganos. En efecto, se ha demostrado que TOHB mejora la funcionalidad mitocondrial [5]. Además, según Tezgin y su equipo, altera el equilibrio entre la glucólisis y la respiración mitocondrial, posiblemente contrarrestando un efecto de la infección viral que genera hipoxia en los pacientes COVID-19 positivos. [6]

Otro beneficio de la aplicación del Tratamiento con Oxigenación Hiperbárica es la disminución de la respuesta inflamatoria, de los marcadores inflamatorios tipo toll y de los niveles de TNF-alfa, factor que bloquea la cadena respiratoria celular. [4]

El oxígeno hiperbárico actúa al restaurar la funcionalidad de las mitocondrias, aumentar la oxigenación y activar la mitofagia o eliminación de mitocondrias dañadas. Así, podría contribuir a recuperar el daño mitocondrial producido en COVID-19 y, junto con su efecto antinflamatorio ya documentado, atenuar o disminuir la tormenta inflamatoria en estos pacientes.

De esta manera, la oxigenación hiperbárica constituye una herramienta poderosa de oxigenación en pacientes con COVID-19 porque aumenta la saturación, previene y recupera la hipoxemia. Además, contribuye a disminuir el daño mitocondrial causado por el virus que conduce a complicaciones severas.

 

Fuentes

[1] Shenoy, S. Coronavirus (Covid-19) sepsis: revisiting mitochondrial dysfunction in pathogenesis, aging, inflammation, and mortality. Inflamm. Res. 69, 1077–1085 (2020). https://doi.org/10.1007/s00011-020-01389-z

[2] Zhou Q, Huang G, Yu X, Xu W: A Novel Approach to Estimate ROS Origination by Hyperbaric Oxygen Exposure, Targeted Probes and Specific Inhibitors. Cell Physiol Biochem 2018;47:1800-1808. doi: 10.1159/000491061

[3] Wu KE, Fazal FM, Parker KR, et al. RNA-GPS predicts SARS-CoV-2 RNA residency to host mitochondria and nucleolus. Cell Syst. (2020);11(102–108):e3. https://doi.org/10.1016/j.cels.2020.06.008

[4] De Maio, A., Hightower, L.E. COVID-19, acute respiratory distress syndrome (ARDS), and hyperbaric oxygen therapy (HBOT): Cell Stress and Chaperones 25, 717–720 (2020). https://doi.org/10.1007/s12192-020-01121-0

[5] Tezgin, D., Giardina, C., Perdrizet, G.A. et al. The effect of hyperbaric oxygen on mitochondrial and glycolytic energy metabolism: the caloristasis concept. Cell Stress and Chaperones 25, 667–677 (2020). https://doi.org/10.1007/s12192-020-01100-5

[6] Dave, K. R., Prado, R., Busto, R., Raval, A. P., Bradley, W. G., Torbati, D., & Pérez-Pinzón, M. A. (2003). Hyperbaric oxygen therapy protects against mitochondrial dysfunction and delays the onset of motor neuron disease in Wobbler mice. Neuroscience, 120(1), 113–120. https://doi.org/10.1016/s0306-4522(03)00244-6