Oxigenoterapia hiperbárica para la lesión cerebral traumática

La terapia de oxígeno hiperbárico (TOHB) es un tratamiento mediante el cual se administran altas concentraciones de oxígeno a un paciente a una presión mayor que la presión atmosférica a nivel del mar (es decir, una atmósfera absoluta, ATA). El aumento de la presión parcial de oxígeno (pO2) en la sangre y la posterior mejora del metabolismo mitocondrial / oxigenación del tejido constituye el efecto neto de la TOHB.

Dado que el contenido de oxígeno disuelto en el plasma aumenta linealmente después de que la hemoglobina está saturada al 100%, el oxígeno unido al plasma se puede usar más fácilmente que el que se une a la hemoglobina, lo que permite el suministro de oxígeno a los tejidos incluso en ausencia de glóbulos rojos. Por lo tanto, TOHB induce una capacidad de transporte de oxígeno mucho mayor en la sangre que aumenta dramáticamente la fuerza motriz de la difusión de oxígeno a los tejidos.

Aunque la vasoconstricción cerebral inducida por TOHB parece ser indeseable en el contexto de las condiciones isquémicas, esto puede no ser necesariamente perjudicial debido al aumento de la disponibilidad de oxígeno en los tejidos lesionados. El TOHB también puede contrarrestar la vasodilatación de los capilares dentro de los tejidos hipóxicos, minimizando así la acumulación de fluidos extravasculares (edema) que, en última instancia, reduce el edema vasogénico cerebral y la consiguiente disminución de la presión intracraneal (PIC).

La evidencia emergente ha demostrado los efectos neuroprotectores de la TOHB en una variedad de lesiones y / o trastornos múltiples. Las aplicaciones clínicas más comunes incluyen enfermedad por descompresión, envenenamiento por monóxido de carbono, minimización del daño tisular inducido por la radioterapia y mejora de los injertos de piel.

Existen numerosos usos “no aprobados” de TOHB que se centran en trastornos neurológicos más complejos, como el autismo, la esclerosis múltiple y el accidente cerebrovascular, que han mostrado resultados prometedores en entornos experimentales. Los esfuerzos recientes han aplicado TOHB a la lesión cerebral traumática.

Durante las últimas décadas, se han investigado los mecanismos neuroprotectores de la TOHB en una variedad de modelos animales de lesión cerebral traumática (TBI por sus siglas en inglés). El trabajo inicial en perros ha demostrado que el TOHB pudo aumentar el suministro de oxígeno a los tejidos y proteger el tejido de la penumbra de la isquemia secundaria. Basado en el modelo de perro, se realizó una lesión cerebral inducida por congelación similar en ratas para evaluar la utilización de la glucosa cerebral local utilizando la técnica autorradiográfica de 2-desoxiglucosa. En comparación con los animales que se sometieron a terapia de oxígeno normobárico, un curso de TOHB de cuatro días (2 ATA durante 90 minutos diarios) revirtió significativamente la utilización de glucosa deprimida dentro de la materia gris ipsilateral a la lesión.

Curiosamente, TOHB tendió a disminuir la utilización de la glucosa en los animales operados de forma simulada. Sin embargo, aún no se sabía si los resultados favorables eran directamente atribuibles a la mejora del metabolismo de la glucosa asociado con el TOHB. Las mejoras de HBO en la oxigenación tisular y la función metabólica mitocondrial se investigaron en un modelo de rata de lesión por percusión de fluidos (FPI). Los tratamientos con TOHB (1 hora 1.5 ATA con 3 horas 100% de oxígeno) mejoraron significativamente, 1) pO2 del tejido cerebral cerca de la lesión; 2) consumo de oxígeno en el tejido cerebral ex vivo (vO2, más de 1 vez); y 3) recuperación de la actividad metabólica mitocondrial sinaptosomal.

Dado que el pronóstico de la TBI depende claramente de los procesos de muerte celular y supervivencia que ocurren dentro de los tejidos traumatizados, las terapias neuroprotectoras deben mitigar y mejorar la supervivencia y la función dentro del tejido cerebral perilesional viable restante. Los efectos neuroprotectores de la TOHB contra el daño cerebral secundario en la región de la penumbra se han investigado exhaustivamente.

Utilizando un modelo de deformación cortical dinámica (DCD) para producir una contusión cerebral focal en ratas, se administró TOHB (2 sesiones a 2,8 ATA durante 45 min / cada una) a las 3 h después de una TBI y se comparó con los efectos de la terapia con oxígeno normobárico. Hubo volúmenes de lesión significativamente más pequeños y un menor número de células positivas de desoxinucleotidil transferasa terminal dUTP nick (TUNEL, un biomarcador para la apoptosis) células positivas después de la TOHB. La terapia de oxígeno normobárico (100%) también mejoró las medidas tisulares, pero no en la medida en que se encontró después del TOHB.

El modulador antiapoptótico, linfoma de células B (Bcl-2), se incrementó después de la TOHB y se correlacionó con una reducción de la apoptosis tisular. Se encontraron cambios similares en la expresión de linfoma B extra grande (Bcl-xl), mientras que la proteína proinflamatoria, la proteína X asociada a linfoma de células B (Bax), se observó principalmente en astrocitos en lugar de neuronas. Se ha demostrado que la proporción entre las proteínas Bax proapoptóticas y antipoptóticas Bcl-2 / Bcl-xl actúa como un “reóstato” que establece el umbral de susceptibilidad a la apoptosis mediante la modulación competitiva de la apertura del poro de transición de permeabilidad mitocondrial (mPTP).

La expresión mejorada de Bcl-2 inhibe el mPTP que posteriormente preserva la homeostasis mitocondrial y, por lo tanto, la integridad de la cadena de transporte de electrones. Por lo tanto, Palzur et al plantearon la hipótesis de que los aumentos inducidos por TOHB en la expresión de Bcl-2 y el aumento resultante en la biodisponibilidad de oxígeno intracelular pueden contribuir tanto a preservar la integridad mitocondrial como a reducir la activación de la vía apoptótica mediada por mitocondrias después de una TBI.

En el mismo modelo animal, TOHB (2.8 ATA durante 45 minutos a las 3 y 24 horas después de la lesión) facilitó sustancialmente la recuperación de la expresión de mPTP. Posteriormente, la lesión inducida por TBI a la morfología tisular se revirtió al aumentar la supervivencia neuronal y preservar la arquitectura axonal en los tejidos perieslesionales. También se han informado hallazgos similares de redox mitocondrial mejorado después de TOHB en el modelo FPI de TBI.

La preservación de la integridad mitocondrial mediante TOHB dificultó la activación de las vías apoptóticas asociadas a mitocondrias al reducir significativamente la caspasa 3 y 9, pero no la expresión de caspasa 8 (crítica para la vía apoptótica no mitocondrial) en tejidos cerebrales lesionados. Estos resultados resaltan la importancia de las reducciones inducidas por TOHB en la muerte celular retardada dentro de la penumbra tisular después de una TBI. Tales mecanismos hacen eco en la neuroprotección de TOHB observada en la isquemia cerebral y la hemorragia subaracnoidea.

La inflamación aguda también juega un papel importante en el daño cerebral secundario después de una TBI. Una afluencia de células inflamatorias inducida por TBI proporciona la fuente principal de actividad de las metaloproteinasas de matriz (MMP). Las MMP en el cerebro lesionado desempeñan un papel perjudicial y promueven la muerte celular, incluida la apoptosis.

Los efectos de la TOHB sobre la infiltración inflamatoria y la expresión de (MMP) se han explorado en un modelo de rata de DCD. Tanto TOHB (2,8 ATA durante 45 min a las 3 h después de la lesión y dos veces al día después durante 3 días consecutivos) como la terapia de oxígeno normobárico redujeron significativamente los neutrófilos positivos a la mieloperoxidasa en la penumbra traumática, pero la HBOT tuvo un efecto más pronunciado.

TOHB también redujo significativamente la elevación de la expresión de MMP-9 asociada con la infiltración neutrofílica. Por lo tanto, TOHB disminuye sustancialmente los efectos dañinos de la inflamación al reducir la sobreexpresión de MMP-9, lo que a su vez produce una reducción de la muerte celular retardada en los tejidos penumbrales que rodean el sitio de la lesión.

Curiosamente, también se ha propuesto que la reducción de MMP-9 es el mecanismo subyacente asociado con la neuroprotección inducida por el tratamiento previo con HBO contra el TBI a gran altura en un modelo de rata. Sin embargo, lo que aún no se resuelve es si la disminución en el número de células apoptóticas después de la TOHB es un efecto antiapoptótico directo o una consecuencia secundaria debido a los efectos antiinflamatorios de la TOHB. Se requieren estudios adicionales para revelar los complejos mecanismos que subyacen a los efectos neuroprotectores de la TOHB después de una TBI.

Investigación traslacional de TOHB en una variedad de modelos de TBI ha demostrado efectos neuroprotectores en ausencia de mayor toxicidad de oxígeno cuando se administra a presiones menos de 3 ATA. Todos los estudios en humanos han involucrado pacientes con TBI grave y es probable que pueda tener mayor eficacia en pacientes con TBI leve o moderada. Los ensayos clínicos recientes favorecen la TOHB como una estrategia terapéutica segura y prometedora para pacientes con TCE graves. Aunque ambos NBOT (oxígeno normobárico) y TOHB a 1.5 ATA pueden ser neuroprotectores, TOHB ejerce efectos más robustos y duraderos en la usencia de toxicidad pulmonar o cerebral por oxígeno.

Lei Huang and Andre Obenaus. (2011). Hyperbaric oxygen therapy for traumatic brain injury. Medical Gas Research.

Comments are closed.